┌─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┐ │ STAGE 1: GENERATION (PepMLM) │ │ ───────────────────────────── │ │ • Input: Target sequence + [MASK][MASK][MASK]... │ │ • Output: 100-1000 candidate peptide binders │ │ • Strength: Trained specifically for binder generation │ │ • No structure needed! │ └─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┘ │ ▼ ┌─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┐ │ STAGE 2: HOMOLOG RETRIEVAL │ │ ────────────────────────────── │ │ • Find evolutionary relatives of known binders │ │ • Sources: SAbDab (antibodies), custom viral binder DBs │ │ • Tool: MMseqs2 for speed │ └─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┘ │ ▼ ┌─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┐ │ STAGE 3: SCORING (E1) │ │ ───────────────────── │ │ • Input: Candidate + Homologs (retrieval-augmented) │ │ • Method: Masked-marginal likelihood scoring │ │ • Output: Evolutionary fitness score per candidate │ │ • Strength: SOTA fitness prediction with evolutionary context │ └─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┘ │ ▼ ┌─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┐ │ STAGE 4: VALIDATION (Optional) │ │ ────────────────────────────── │ │ • AlphaFold-Multimer: Predict complex structure, check ipTM │ │ • BLAST for checks against known proteins │ └─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┘